孤立性肺结节的物联网医学分级诊疗

原发性支气管肺癌（简称肺癌）是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，每年死亡人数达140万，占所有恶性肿瘤死亡人数的18%。预计中国到2025年每年新发肺癌患者将超过100万，目前约75%的肺癌患者在诊断时已属晚期，5年生存率仅约为15.6%。这一现状不但与缺乏筛查有关，更与缺乏科学鉴别肺结节的有效方法有关。因此，要提高肺癌患者的长期存活率，需要切实做好端口前移、重心下沉，从肺结节诊治做起，并且广泛推广才能发挥事半功倍的效果。孤立性肺结节是指被肺实质所包绕的直径< 3 cm的孤立性肺部病变，它不靠近肺门、纵隔或胸膜，亦无与之相关的肺不张或胸腔积液出现。应用三级联动的物联网医学平台管理肺结节患者，有利于早期诊断和治疗，起到一劳永逸的效果。

一、分级诊疗分工

    通过物联网医学平台，协调一级医院、二级医院和三级医院分工，三级联动、高效精准地完成分级诊疗工作。

（一）一级医院工作

    主要为肺结节预防、筛查、患者教育及初步诊断。为保证医疗质量，应及时与二级医院和三级医院进行三级联动的物联网医学管理和低度恶性肿瘤概率患者的双向转诊治疗。

（二）二级医院工作

    主要为与一级医院管理肺结节患者，与三级医院进行中、高度恶性肿瘤概率的患者的双向转诊，对于疑难病例与三级医院研究诊治方案、指导检查和按照共识定期随访肺结节。

（三）三级医院工作

    主要为肺结节患者管理，与二级和一级医院联网会诊，使患者达到早诊、早治目的；对于中、高度恶性肿瘤概率的患者和疑难病例，协助二级和一级医院研究诊治方案，指导和参加肺结节分析，包括单一结节部位、大小、形状、有无分叶和胸膜凹陷征以及对多发结节同时进行全身检查；对于8 mm以上肺结节获取病理组织标本以明确诊断。

二、物联网医学分级诊疗五步法

物联网医学分级诊疗五步法应用于孤立性肺结节示意图见图3-4。

图3-4  物联网医学分级诊疗五步法管理慢阻肺患者示意图

（一） 第一步 询问（1A）

    采集相关信息：可通过扫描二维码（图3-5）收集：①年龄及性别；②现在或既往吸烟史，包括吸烟指数及戒烟情况；③恶性肿瘤病史、自身免疫疾病史及家族史；④家族肺部疾病史；恶性肿瘤的职业危险因素（如暴露于石棉、氯乙烯、氡等）；⑤发热史及抗生素治疗史；⑥地方性真菌或结核高发地区居住史；⑦机会性感染的危险因素（如HIV、免疫缺陷等）。高龄、吸烟及恶性肿瘤病史均使诊断恶性疾病的可能性更大。这些危险因素和结节的直径、毛刺征及部位均用于判断恶性疾病的可能性。

图3-5患者通过手机端登入物联网医学平台流程示意图

（二）第二步 评估（2A）

提出检查项目，如肺功能、胸部影像学（推荐胸部低剂量薄层CT）和问卷，获取疾病相关信息在云计算机上自动评估（图3-6）。

图3-6 肺结节综合评估示意图

1、肺功能评价气流受限的程度    对三级医院开放端口，患者信息传到云计算机进行自动质控、由专家核对报告。

2、胸部CT    对三级医院开放端口，患者信息传到云计算机进行自动质控、智能处理，协助鉴别诊断和专家核对报告。对不明原因单个肺结节者，建议行特定参数的胸部CT检查（肺结节处扫描层厚1 mm，扫描间距≤层厚，如有必要可行增强CT检查），并进行专业的图像后处理，包括平面重建（MPR）、曲面重建（CPR）及容积重建（VR），以便更好的描述肺结节特征。

3、肿瘤标志物    目前尚无特异性肺癌标志物应用于临床诊断，但有条件者可酌情进行如下检查，随访过程中持续升高，或者数个升高对于肺结节鉴别诊断具有参考意义：

（1）胃泌素释放肽前体（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）：可作为小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断的首选标志物；

（2）神经特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）：用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测；

（3）癌胚抗原（carcino-embryonic antigen, CEA）：目前血清中CEA的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的随访；

（4）细胞角蛋白19的片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）：对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义；

（5）鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）：对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。

4、临床评估肺癌概率   尽管临床和影像学特征不能可靠地区分多数结节的良恶性，但在影像学检查或活检之前评估临床恶性肿瘤的概率（表1）仍具有重要意义，有助于选择合适的后续检查方法和随访模式。

表1  恶性肿瘤的概率评估

注： FDG：氟脱氧葡萄糖；TTNA：经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术；a：恶性肿瘤的独立危险因素包括：高龄，目前或过去吸烟史，戒烟时间短，发现肺结节5年前有胸腔以外的恶性肿瘤史，结节直径大，位于上叶，无钙化，毛刺征和支气管充气征，血清C反应蛋白水平高及血清癌胚抗原水平较高。边缘光滑或分叶状，形状不规则和实性密度的组合情况下，阴性预测值为86％；b：约20％恶性结节在随访期内的某些时间点体积会缩小。

在目前的梅奥法预测模型中，独立的预测恶性肿瘤的因子主要有6种，包括：①年龄（OR值为1.04/年）；②目前或过去吸烟史（OR值为2.2）；③结节发现时至少5年前有胸腔外恶性肿瘤史（OR值为3.8）；④结节直径（OR值为1.14/mm）；⑤毛刺征（OR值为2.8）；⑥位于上叶（OR值为2.2）。预测模型：

（1）恶性概率=e^x/(1+e^x)；

（2）X=-6.8272+(0.0391×年龄)+(0.7917×吸烟史)+(1.3388×恶性肿瘤史)+(0.1274×直径)+ (1.0407×毛刺征)+(0.7838×位置)。

其中e是自然对数，“年龄”为患者的年龄（岁），如果患者目前或者以前吸烟，则“吸烟史”=1（否则=0）；如果患者至少5年之前有胸腔外恶性肿瘤史，则“恶性肿瘤”=1（否则=0）；“直径”为结节的直径（mm），如果结节边缘有毛刺，则“毛刺征”=1（否则=0）；如果结节位于上叶，则“位置”=1（否则=0）。值得注意的是，对于判断恶性肿瘤的准确性，尽管模型预测结果和临床医生判断结果相近，但两者之间相关性较差，故建议依据目标人群的特点、易用性以及验证的程度来选择模型。

（三） 第三步 建议（3A）

    结合上述信息和评估结果，提出诊断、鉴别诊断和进一步评估意见。

1、 功能检查    PET扫描对判断良、恶性的作用尚无定论。其敏感性 > 90%、特异性约为78%，但因相对还是一种较新的方法，所以其评估肺部结节的作用仍需不断验证与完善。代谢不活跃肿瘤可导致PET扫描结果呈假阴性，而感染、炎症等却可能导致假阳性结果。

2、物联网医学海量信息深度挖掘技术具有其特有的联网、信息挖掘和拓展功能，不但适合肺结节筛查、便于信息采集和储存，而且还有利于联合云中专家进行多学科会诊和随访跟踪，以及分级诊疗中的质量控制。物联网医学技术可从二方面协助肺结节诊断和鉴别诊断：

（1）采集信息    物联网医学技术可方便地采集和输入鉴别诊断相关信息，甚至可以直接将临床病史和辅助检查资料等发送给患者的主治专科医生，为鉴别诊断提供重要参考意见。

（2）信息深度挖掘    在传统的医疗模式中，这是一件耗费大量人力物力的工作。但是在物联网医学肺结节鉴别诊断技术中，可用计算机协助诊断和鉴别诊断，节省人力物力，并具有以下优势：①深度挖掘，精细计算密度体积、详细评估周边和浸润、探查肿瘤内部结构、评估血管及其生长状态；②自动精确科学随访功能：对同一患者，自动匹配不同时间序列；自动配对相同部位病灶；③自动计算体积倍增时间。

可通过采集如下信息进行诊断及鉴别诊断：

（1）体积倍增时间（VDT）   通过与前次CT相比较可得出其体积倍增时间。如果病灶在≥2年的时间里没有增大，多提示良性病变；如果结节的体积倍增时间为21～400天，则为恶性疾病的可能性较大。小结节（< 1cm）应在第3个月、第6个月及随后每年一次连续两年进行随访。

（2）钙化   提示良性病变，尤其是表现为中心性钙化（结核瘤、组织胞浆菌病）、同心性钙化（愈合后的组织胞浆菌病），或呈爆玉米花状（错构瘤）。

（3）边缘毛刺状或不规则（圆齿状）更提示为恶性疾病。

（4）直径 < 1.5 cm强烈提示良性病变；直径 > 5.3 cm强烈提示恶性病变。但除外肺脓肿、韦格纳肉芽肿，和棘球蚴等良性疾病。

这些特征有时在胸部平片上比较明显，但仍常需做胸部CT扫描。胸部CT也能分辨肺部与胸膜的不透光病变。胸部CT发现恶性疾病的敏感性为70%，特异性为60%。

3、侵袭性检查    包括CT或超声引导下经皮肺穿刺、纤维支气管镜和手术活检。通过活检可以诊断恶性肿瘤，并可以进行切除治疗。经皮肺穿刺是外周病变的最佳选择，尤其针对高度怀疑感染性原因的病变；与经纤维支气管镜操作不同，通过经皮肺穿刺可以避免活检的样本被上气道的微生物污染。经皮肺穿刺的缺点在于存在10％气胸的风险。纤维支气管镜可以进行支气管冲洗、刷检、细针穿刺、经纤维支气管镜活检，在较大的、位置较为中央的病灶，易获得更高的诊断率，但对于直径 < 1cm的外周病灶，需要经验丰富的操作者使用特别设计的超细镜进行活检。如果通过以上创伤性较小的侵袭性方法无法获取结节病灶，须通过开放性手术进行检查。

     物联网医学三加二式法鉴别诊断肺结节发现下面参数变化时，需给予及时处理：①基线直径≤15mm 的结节，与基线相比直径增大2mm；②基线直径>15mm 的结节，与基线相比直径增大15%以上；③原纯磨玻璃影密度增加或其中出现实性成份，或原混杂密度结节中实性成份增多；④新出现的肺部结节；⑤发现气管、支气管壁增厚、管腔狭窄，或管腔内结节者。出现上述变化时，可考虑支气管镜检查（含自荧光支气管镜检查，超声支气管镜检查，电磁导航气管镜）或予以胸腔镜微创手术。

（四）第四步 安排（4A）

    云计算机智能处理后，应针对不同患者信息特征及风险等级，给予个体化教育、诊治和次级预防建议。

1、评估直径>8mm实性结节    可根据图3-7流程评估直径为8~30mm的实性结节。

图3-7 实性结节直径8～30 mm患者的管理流程

注：在流程中建议手术活检步骤如下：*手术并发症风险高的人群中，推荐CT扫描随访（当临床恶性肿瘤的概率是低到中等）或非手术活检（当临床恶性肿瘤的概率是中到高度）。

（1）不明原因单个结节直径>8 mm者：建议通过定性地使用临床判断和（或）定量地使用验证模型评估恶性肿瘤的预测概率。

（2）不明原因单个结节直径>8 mm，且恶性肿瘤的预测概率为低、中度（5%～65%）者：建议行功能成像，有条件者可考虑PET，以便更好地描述结节。

（3）不明原因单个结节直径>8 mm，且恶性肿瘤的预测概率为高度（>65%）者：视情况决定是否使用功能成像检测结节性质。对于对高度怀疑肿瘤者可考虑直接做PET/CT, 因其可同时进行手术前的预分期。

（4）不明原因单个结节直径>8 mm者：建议临床医师通过讨论无法取得病理诊断的病例，提出替代性管理策略，以及其风险和益处，并根据患者对管理的意愿而决定。

（5）不明原因单个结节直径>8 mm者，符合下列情况时，建议采用定期CT扫描随访：①当临床恶性肿瘤的概率很低时（<5%）；②当临床概率低（<30%～40%），且功能成像检测结果是阴性（PET显示病变代谢不高，或动态增强CT扫描显示增强≤15 HU）；③当穿刺活检未确诊，或PET显示病灶代谢不高时；④当充分告知患者后，患者倾向选择非侵袭性管理方法时。需注意的是：随访直径>8 mm的实性结节应使用低剂量CT平扫技术。

（6）对不明原因单个结节直径>8 mm者：进行随访，建议在3～6个月、9～12个月以及18～24个月进行薄层、低剂量CT扫描（2C级）。需注意的是：①定期CT扫描结果应与以前全部扫描结果相对比，尤其是最初的CT扫描；②如果有条件，可行手动和(或)计算机辅助测量面积、体积和/或密度，以便早期发现病灶的生长。

（7）不明原因单个结节：在定期的影像学随访中有明确倾向的恶性肿瘤增长证据，若无特别禁忌，建议考虑非手术活检和(或)手术切除。需注意的是实性结节缩小，但是未完全消失者，建议随访至不增长的2年后，其后转为常规年度检查。

（8）不明原因单个结节直径>8 mm者，建议在有下列情况时采取非手术活检：①临床预测概率与影像学检查结果不一致；②恶性肿瘤的概率为低、中度（10%～60%）；③疑诊为可行特定治疗的良性疾病；④患者在被充分告知后，仍希望在手术前证明是恶性肿瘤，尤其是当手术的并发症风险高时。需注意的是选择活检的类型应基于：①结节大小、位置和相关气道的关系；②患者发生并发症的风险；③可行的技术及术者的熟练程度。

（9）不明原因单个结节直径>8 mm者，建议在下列情况下行手术诊断：①临床恶性肿瘤概率高（>65%）；②PET/CT显示结节强烈高代谢或另一种功能成像检测为明显阳性时；③非手术活检为可疑恶性肿瘤；④患者在被充分告知后，愿意接受一个明确的诊断方法。

（10）不明原因单个结节直径>8 mm者：选择外科诊断时，建议考虑胸腔镜诊断性亚肺叶切除术。需注意的是对深部和难以准确定位的小结节，可考虑应用先进的定位技术或开胸手术。

2、评估≤8 mm实性结节   可根据图3-8流程评估≤8 mm实性结节，并注意以下事项：

图3-8 直径<8 mm实性结节患者的管理流程

（1）单个实性结节直径≤8 mm且无肺癌危险因素者，建议根据结节大小选择CT检查的频率与持续时间：①结节直径≤4 mm者需要进行随访，但应告知患者这种方法的潜在好处和危害；②结节直径4~6 mm者应在12个月重新评估，如无变化，其后转为常规年度检查；③结节直径6~8 mm者应在6～12个月之间随访，如未发生变化，则在18～24个月之间再次随访，其后转为常规年度检查。建议对于多个小实性结节，随访的频率和持续时间应依照最大的结节进行；CT检测实性结节≤8 mm时，建议使用低剂量平扫技术。

（2）存在一项或更多肺癌危险因素的直径≤8 mm的单个实性结节者，建议根据结节的大小选择CT检查的频率和持续时间：①结节直径≤4 mm者应在12个月重新评估，如果没有变化则转为常规年度检查；②结节直径4~6 mm者应在6～12个月之间随访，如果没有变化，则在18～24个月之间再次随访，其后转为常规年度检查；③结节直径 6~8 mm者应在最初的3～6个月之间随访，随后在9～12个月随访，如果没有变化，在24个月内再次随访，其后转为常规年度检查。对于多个小的实性结节，随访的频率和持续时间应依照最大的结节进行；CT检测实性结节≤8 mm时，建议使用低剂量平扫技术。

3、评估非实性（纯磨玻璃）结节

（1）非实性（纯磨玻璃）结节直径≤5 mm者：建议进一步适当评估。

（2）非实性（纯磨玻璃）结节直径>5 mm者：建议每年行胸部CT检查，需注意的是：①非实性结节的CT随访应对结节处采用薄层平扫技术；② 非实性结节增大或出现实性成分增加，通常预示向恶性转化，需要进一步评估和/或考虑切除；③ 如果非实性结节直径>10 mm，患者不愿意接受或无法进行后续非手术活检和(或)手术切除，则建议在其后3个月开始早期随访；④如果患者同时患有危及生命的合并症，而肺部结节考虑为低度恶性不会很快影响生存；或可能为惰性肺癌而无需即刻治疗者，则可以限定随访时间或减少随访频率。

4、评估部分实性（>50%磨玻璃）结节

（1）单个部分实性结节直径≤8 mm者：建议在3、12和24个月进行CT随访，无变化者随后转为常规年度检查。随访中需要注意：①部分实性结节的CT随访检查应对结节处采用薄层平扫技术；②部分实性结节增大或实性成分增多，通常提示为恶性，需要进一步评估和（或）考虑切除；③如果非实性结节直径>10 mm，且患者不愿意接受或无法进行后续非手术活检和/或手术切除，建议在3个月后开始早期随访；④如果患者同时患有危及生命的合并症，而肺部结节考虑为低度恶性不会很快影响生存，或可能为惰性肺癌而无需即刻治疗者，则可以限定随访时间或减少随访频率。

（2）部分实性结节直径>8 mm者：建议在3个月重复胸部CT检查，若结节持续存在，随后建议使用PET、非手术活检和（或）手术切除进一步评估。需注意的是：①PET不应该被用来描述实性成分≤8 mm的部分实性病灶；②非手术活检可用于确立诊断并结合放置定位线、植入放射性粒子或注射染料等技术帮助后续手术切除的定位；③非手术活检后仍不能明确诊断者，不能排除恶性肿瘤的可能性；④部分实性结节直径>15 mm者可考虑进一步PET评估、非手术活检和/或手术切除。

（五） 第五步 物联网医学辅助（5A）

     物联网医学辅助功能主要包括：提问答疑、帮助挂号、直面名家、协助转诊、全时空照护和协助双向转诊。物联网技术的三大基本流程和十大功能特别有利于完成这些工作，其中全面感知→可靠传送→智能处理三大基本流程，与其十大基本功能也可应用到医学上（表2），进行全时空预防、保健、诊疗、康复和协助控制医疗质量。

表2 基于物联网的物联网医学十大功能

    其中在线监测、定位跟踪、警报联动、随访调度功能有利于全程在线监测肺结节变化和指导治疗；预案管理、远程管理、领导桌面和统计决策功能可拓展肺结节海量信息深度挖掘功能，应用预先设定的规章全程管理和及时处置肺结节，及时诊治；安全隐私和在线升级功能是物联网医学技术的保障，可保证物联网系统能够正常运行。

与传统医学相比，物联网医学管理肺结节有如下优点：

（1）模式转变：干预潜在的健康危机，由被动治疗转变为主动健康管理；

（2）缩小四大差别：利用无线传感设备和现代因特网技术，可缩小三级医院医生的医学知识的时间和空间差别、同时也缩小三个级别医院之间的资源以及医师经验的差别，使患者可就近享受专业医疗健康服务；

（3）多渠道：通过网站、电话、短信、邮件、微博、微信、语音、视频和现场等多种形式实现与专家的实时高效沟通；

（4）个体化：针对不同人群提供个体化的诊断和治疗方案。

三、应用注意事项和质量控制

（一）注意事项：

1、大于8 mm的实性结节：应比较患者以往的影像学资料，评估恶性肿瘤的可能性。其中包括精确描述结节的影像学特征、评估各种替代管理方案的相关风险、以及根据患者的意愿进行CT随访、非手术活检或手术诊断进行管理；

2、实性直径≤8 mm结节：难以活检和切除风险大，且短时间内恶变和转移可能性小者，可考虑定期随访；

3、亚实性结节：往往是癌前病变或恶性肿瘤，需要延长随访时间以监视实性部分的增长或发展。以后，需要进一步研究评估实性结节和亚实性结节非病理诊断替代方法的潜在益处和危害，以及开发和验证新的无创性生物标记物，协助诊断并预后判断。

（二）质量控制

物联网医学的应用和实施效果，与设备、社区、专科医师和患者的理解有关，每个环节均应该保持通畅和准确，才能取得最佳效果。除了共性的培训外，在临床应用中，还应针对肺结节自身的特征，特别注意质控的要点，五步法中主要需要质控的指标为：病史描述吸烟史比率；病史描述个人胸腔外恶性肿瘤史比率；肺功能检查比率；肿瘤标志物检查比率；CT描述肺结节部位比率；CT测量肺结节直径比率；CT分析肺结节分叶比率；CT分析肺结节毛刺征比率；CT分析胸膜凹陷征比率；按照共识CT随访肺结节频率标准比率；大于8 mm肺结节采取病理标本活检比率；多发结节进行全身检查比率。此外，还应兼顾分级诊疗质控的指标为：①诊断复核率；②治疗方案复核率；③疗效复核率；④双向转诊率。

    当然，为实施这些质控指标和督导三级医院医师达到质控要求，需要制定平台操作规程和工作细则，根据最新指南及循证医学证据不断更新，并在实践中逐步改善。如专家、社区医师和技术人员的职责，高恶性肿瘤概率的报警应急处理流程，患者知情同意与信息安全规则，故障处理流程等。详见第五章。

（杨达伟，张晓菊，王凯，王琪，白春学）